Trods intensiv forskning er der endnu ikke fundet nogen entydig forklaring på, at nogle mennesker udvikler leddegigt. Meget tyder dog på, at årsagen skal findes i et samspil mellem arvelige og miljømæssige faktorer.

En udbredt teori blandt forskere og specialister er, at immunforsvaret hos personer, der er arveligt disponerede for leddegigt reagerer uhensigtsmæssigt på udefrakommende påvirkninger, f.eks. en bakterie eller virus, og at sådanne påvirkninger kan udløse leddegigten.

Om genetik
Forskning viser, at personer, født af en forælder med leddegigt, har 4% højere risiko for at udvikle sygdommen end andre. For en enægget tvilling til en bror eller søster med leddegigt er risikoen øget med 15%.

Om miljø og livsstil
Undersøgelser antyder, at infektioner og hormoner i et samspil med andre faktorer, særligt rygning, har vist sig at øge risikoen for leddegigt.

I dag ved gigtlæger og forskere med stor sikkerhed, at bl.a. rygning er med til at forværre leddegigten, når man først har udviklet sygdommen.